Năm 1959, bà trở thành Nghị sĩ Đảng Bảo thủ ở Finchley, bắc London. Từng giữ chức Bộ trưởng Giáo dục, nhưng bà đã giành chiến thắng trước cựu Thủ tướng Anh Edward Heath để trở thành lãnh đạo của Đảng Bảo thủ vào năm 1975.
Bà cũng giành chiến thắng trong các kỳ tổng tuyển cử năm 1979, 1983 và 1987. Bà nghỉ hưu khỏi hạ viện vào năm 1992.
Bà bị bệnh mất trí và hiếm khi xuất hiện trong những năm gần đây. Tháng 12.2012, bà phải nhập viện để phẫu thuật cắt bỏ khối u ở bàng quang.
Bà Thatcher lên nắm quyền khi Anh vướng vào cuộc chiến với Argentina xung quanh vấn đề quần đảo Falkland năm 1982. Trong nhiệm kỳ đầu tiên của mình, bà đã đưa quân đội Anh vào cuộc chiến tranh giành quyền kiểm soát quần đảo này và giành chiến thắng.
Trong thời gian tại vị, chính phủ của bà đã tư hữu hóa các ngành công nghiệp thuộc sở hữu nhà nước. Nữ thủ tướng duy nhất của Anh từ trước tới nay nổi tiếng là một người phụ nữ cứng rắn và thẳng thắn. Di sản mà bà để lại có thể được tóm tắt bằng "chủ nghĩa Thatcher" - với chính sách mà những người ủng hộ nói rằng đã thúc đẩy tự do cá nhân, phá vỡ sự phân tầng đã tồn tại trong xã hội Anh suốt nhiều thế kỷ.
Trên trường quốc tế, trong thời kỳ Chiến tranh lạnh, bà Thatcher từng xây dựng "mối quan hệ đặc biệt" với Tổng thống Mỹ Ronald Reagan, đồng thời cũng phản đối việc gần gũi hơn với Châu Âu. Cựu Ngoại trưởng Mỹ Henry Kissinger nói rằng bà Thatcher là một "nhà lãnh đạo" và một "người bạn tốt của Mỹ". Ông cảm thấy ở bà "một con người đầm ấm nhưng biết bảo vệ mạnh mẽ quan điểm của mình". Báo Guardian của Anh mô tả cựu Thủ tướng Thatcher là một "hiện tượng chính trị".
Văn phòng Thủ tướng Anh David Cameron cho biết, nghi thức tang lễ bà Thatcher sẽ giống nghi thức dành cho thân mẫu của Nữ hoàng Anh và Công nương Diana, nhưng sẽ không được quàn- theo mong ước của bà. Thủ tướng David Cameron cắt ngắn chuyến công du của mình ở Châu Âu ngay sau khi biết tin nữ Nam tước Thatcher qua đời.