Sau sự cố tai nạn giao thông, Lắm (Quang Thái) may mắn chỉ bị gãy chân và xây xát ngoài da, tuy nhiên, Khang thì gặp chấn thương nặng đến mức phải sống đời thực vật. Cho rằng bản thân có lỗi trong chuyện khiến Khang sống dở chết dở, Thương (Lê Phương) đã xin dừng công việc đang làm ở xưởng may.
Điều đó càng làm Mạnh (Thành Được) trở nên đau lòng bởi tất cả mọi chuyện do Hải Đen (Lê Mạnh Phương) làm ra đều bắt nguồn từ lúc công việc làm ăn trước đây bất thành.
Nhận ra được những sai lầm của mình, Mạnh quyết định đến gặp Thương để bày tỏ sự tình. Bên cạnh những diễn biến tích cực về tình trạng sức khoẻ của Khang, Mạnh quyết định thổ lộ tình cảm chất chứa bấy lâu nay với Thương.
Mạnh còn muốn giao xưởng may lại cho Thương quản lý, anh chấp nhận cả chuyện giao toàn bộ mà không lấy lại 1 đồng nào. Tuy nhiên, những điều đó lại càng Thương thêm bối rối vì Thương mặc cảm, sợ gia đình Mạnh chê bai gia đình Thương nghèo nàn, ít học.
Trong lúc bối rối trước tình cảm của Mạnh, Thương bất ngờ nhận được cuộc gọi cầu cứu từ em gái của mình là Út Lành (Hoàng Yến). Cô bị nhóm của Hải Đen bắt cóc và đe doạ.
Chính vì biết Út Lành gọi cho chị ruột, Hải Đen vô cùng tức giận mà ra lệnh cho đàn em “làm nhục" cô.
Không kiểm soát được hành vi vì sử dụng thuốc, Hải Đen còn giết chết đi người mà anh ta yêu nhất là Nhung. Khi Thương đến giải cứu Út Lành, Hải Đen còn muốn giết chết hết cả chị em nhà Thương trước sự chứng kiến của Đạo (Quốc Huy). Trong tình thế nguy cấp, Đạo phải giết Hải Đen để giải cứu Thương dù sau đó anh phải chịu cảnh tù tội.
Sau nhiều biến cố, chị em Thương được đoàn tụ. "Thương con cá rô đồng" kết thúc viên mãn với những tình tiết đời thường nhưng lại vô cùng sâu sắc về tình người của những mảnh đời khó khăn. Đạo diễn Hoàng Tuấn Cường đã khiến khán giả hài lòng khi chị em Thương nhận được “trái ngọt" sau bao sóng gió. Đó cũng chính là lời nhắc nhở đối với thế hệ trẻ về tình yêu thương đối với gia đình trong xã hội đầy cám dỗ.